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甲硝唑药理
作者:佚名 文章来源:本站原创 点击数:65 更新时间:2014-6-21 8:23:15
药效学

  本品为硝基咪唑衍生物,可抑制阿米巴原虫氧化还原反应,使原虫氮链发生断裂。体外试验证明,药物浓度为l~2μg/ml时,溶组织阿米巴于6~20小时即可发生形态改变,24小时内全部被杀灭,浓度为0.2μg/ml时,72小时内可杀死溶组织阿米巴。本品有强大的杀灭滴虫的作用,其机理未明。抗菌谱包括脆弱类杆菌和其他类杆菌属、梭形杆菌、产气芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌属和消化链球菌属等。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。甲硝唑对缺氧情况下生长的细胞和厌氧微生物起杀灭作用,它在人体中还原时生成的代谢物,也具有抗厌氧菌作用,但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。药物的硝基还原成一种细胞毒,从而作用于细菌的DNA代谢过程,抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成,干扰细菌的生长、繁殖,最终导致细胞死亡。而耐药菌往往缺乏硝基还原酶。

  药动学

  口服或直肠给药后能迅速而完全地吸收,蛋白结合率<20%,吸收后广泛分布于各组织和体液中,且能通过血脑屏障,药物有效浓度能够出现在唾液、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。有报道,药物在胎盘、乳汁、胆汁的浓度与血浆浓度相似。健康人脑脊液中血药浓度为同期血药浓度的43%。少数脑脓肿患者,每日服用1.2~1.8g后,脓液的药浓度(34~45μg/ml)高于同期的血药浓度(11~35μg/ml)。耳内感染后其脓液内的药物浓度在8.5μg/ml以上。口服后l~2小时血药浓度达高峰,静脉给药后20分钟达峰值。有效浓度能维持12小时。口服0.25、0.4g、0.5g、2g后的血药峰值分别为6、9、12、40μg/ml.肛栓0.5g及1g直肠给药后8~10小时,血药峰值分别为5.1及7.3μg/ml.T1/2为7~7.8小时。本品经肾排出60~80%,约20%的原形药从尿中排出,其余以代谢产物(25%为葡糖醛酸结合物。14%为其他代谢结合物)形式由尿排出。10%随粪便排出。14%从皮肤排泄。

  适应症:

  本品用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)。还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。

  抗阿米巴及抗滴虫药,用于各种阿米巴病及滴虫病,也用于各种厌氧菌所致的败血症、心内膜炎、下呼吸道感染、腹腔内感染、妇科、中枢神经系统、骨、关节和皮肤软组织感染等。某些污染或可能污染的手术,如选择性结肠直肠手术,本品可作为术后感染的预防用药。

  本品适用于阴道滴虫病、各种类型的阿米巴病。治疗贾第虫病的疗效可达100%。本品还用于治疗厌氧菌感染,对热带性嗜酸粒细胞增多症、伪膜性肠炎、克隆病、麦地那龙线虫感染等也有良效。此外,本品尚可用于治疗微丝蚴感染、小袋虫病和皮肤利什曼病。

  用法用量:

  1.成人常用量①肠道阿米巴病一次0.4—0.6g,一日3次,疗程7日;肠道外阿米巴病一次0.6—0.8g,一日3次,疗程20日。②贾第虫病,一次0.4g,一日3次,疗程5一10日。③麦地那龙线虫病,一次0.2g,一日3次,疗程7日。④小袋虫病,一次0.2g,一日2次,疗程5日。⑤皮肤利什曼病,一次0.2g,一日4次,疗程10日,间隔10日后重复一疗程。⑥滴虫病,一次0.2g,一日4次,疗程7日;可同时用栓剂,每晚0.5g置入阴道内,连用7一10日。⑦厌氧菌感染,静脉给药首次按体重15mg/kg(70kg成人为1g),维持量按体重7.5mg/kg,每6—8小时静脉滴注一次,临用时将药物稀释至8mg/ml以下,于1小时内缓慢滴完。口服剂量为每日0.6一1.2g,分3次服,7一10日为一疗程。

  2.小儿常用量①阿米巴病,每日按体重35—50mg/kg,分3次口服,10日为一疗程。②贾第虫病,每日按体重15—25mg/kg,分3次口服,连服10日;治疗麦地那龙线虫病,小袋虫病、滴虫病的剂量同贾第虫病。③厌氧菌感染的注射剂量同成人,口服为每日按体重20—50mg/kg. [制剂与规格]甲硝唑片0.2g甲硝唑栓0.5g甲硝唑注射液100ml:05g 1.治疗用药成人静脉滴注,首剂按体重15mg/kg,以后每8一12小时7.5mg/kg,滴注时间在1小时以上。根据病情严重程度及治疗反应,注射给药可改为口服,剂量7.5mg/kg,24小时内最高剂量不超过3g.疗程一般7一10天,但骨关节、下呼吸道和心内膜感染者的疗程可更长。

  2.预防用药为防止肠道内厌氧菌污染引起外科手术术后感染,成人术前30—60分钟内静脉滴注本品15mg/kg,使手术时血药浓度及组织浓度达有效水平。6和12小时后各重复一次,每次剂量7.5mg/kg,以维持有效血药浓度。用药仅限于手术当日,可根据需要与其他抗需氧菌药物联合应用。

  [制剂与规格]甲硝唑注射液100ml:0.5g

  甲硝唑片(1)0.25g(2)0.5g

  口服,一次0.25-0.5g,6小时1次,一日不超过4g.重症静滴给药,首次15mg/kg,以后每6小时用7.5mg/kg,每次滴注1小时,7-10天一疗程。治破伤风一日2.5g,分次口服或滴注。预防用药,腹部或妇科手术前一天开始服药,一次0.25g,一日3次。 医学教育网搜集整理

  [用法及用量]

  1.肠阿米巴病:0.4~0.8g,1日3次,疗程5~7日。

  2.肠外阿米巴病:0.6~0.8g,1日3次,疗程14~20日。贾第虫病:每日12~25mg/kg,疗程5~10日。

  3.滴虫病:0.2~0.4g,1日3次,疗程7日。

  4.麦地那龙线虫:0.2g,1日3次,疗程9日。

  5.小袋虫病:0.2g,1日2次,疗程5日。

  6.皮肤利什曼病:0.2g,1日3次,疗程10日,间隔10日重复一疗程。

  7.微丝蚴病:0.4g,1日3次,疗程10日。

  8.厌氧菌治疗:静脉用药,首次剂量15mg/kg,以后7.5mg/kg,每6h1次。

  9.假膜性肠炎:每日1.2~1.5g,疗程15日或视病情而定。

  10.克隆病:0.2~0.6g,1日3次。

  [剂型与规格]片剂:0.2g/片。栓剂:0.5g/枚。注射液:0.5g/100ml。

  [制剂]片剂:每片0.2g.

  注射液:50mg(10ml);100mg(20ml);500mg(100ml);1.25g(250ml);500mg(250ml)。

  禁用慎用:

  (1)孕妇及哺乳期妇女禁用。有活动性中枢神经系统疾患和血液病者亦禁用。

  (2)原有肝脏疾患者,剂量应减少。出现运动失调或其他中枢神经系统症状时应停药。

  (1)孕妇:药物可透过胎盘、迅速进入胎儿循环。动物实验发现腹腔内给药对胎仔具毒性,而口服给药并无毒性。本品对胎儿的影响尚无足够和严密的对照研究,因此孕妇只有具明确指证时才选用本品。

  (2)本品在乳汁中的浓度与血中浓度相似。乳母是否停药或中断授乳取决于用药的必要性。若必须用药,应中断授乳。

  (3)年人用本品时药动学有所改变,因此需监测血药浓度。

  (4)对本品和其他咪唑类药物有过敏史者应禁用。

  (5)本品为硝咪唑类药物,血液恶液质者应慎用。

  动物实验中有致癌、致畸胎、致突变作用。

  哺乳期妇女、妊娠3个月内的孕妇、有中枢神经系统病变和血病患者禁用。

  有肝脏病者剂量宜减少。

  给药说明:

  对某些动物有致癌作用,曾发现接受本品治疗患者的尿液对细菌有诱发作用。

  重复一个疗程之前,应做白细胞计数。厌氧菌感染合并肾功能衰竭者,给药间隔时间应由8小时延长至12小时。

  致癌、致突变:动物实验或体外测定中发现本品具致肿瘤和致突变作用,但人体中尚未证实。

  (1)用药期间不应饮用含酒精的饮料。

  (2)肝功能严重损害者本品代谢缓慢,药物及其代谢物易在体内积蓄,应予减量,且应作血药浓度监测。

  (3)某些放置胃管作吸引减压的患者,本品可经胃液持续清除,引起血药浓度下降。无尿患者血透时,本品代谢物迅速被清除,故给药剂量不必减量。

  (4)念珠菌感染者应用本品,其症状会加重,需同时给抗念珠菌的药物。

  (5)可引起轻度粒细胞减少,用药前后需检查血象。 医学教育网搜集整理

  (6)药物不应与含铝的针头和套管接触,静滴速度宜馒,并避免与其他药物一起滴注。

  治疗滴虫病时需每日更换衣裤,免致重复感染,配偶也应同时接受治疗。采用阴道给药时,可能使并存的念珠菌病恶化。

  服药后尿液可呈深红色,此系本品代谢产物所致。

  应用期间应减少钠盐摄入量,如食盐过多可引起钠潴留。

  不良反应:

  15—30%病例出现不良反应,以消化道反应最为常见,包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛,一般不影响治疗;神经系统症状有头痛、眩晕,偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等,大剂量可致抽搐。少数病例发生等麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等,均属可逆性,停药后自行恢复。

  (1)静脉给药的不良反应。最严重的为癫痫发作和周围神经病变。后者主要表现为肢端麻木和感觉异常。某些病例长程用药时,周围神经病变持续。其他常见的不良反应有:①胃肠道症状,恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、口腔金属味;②可逆性粒细胞减少;③红斑疹、荨麻疹;④中枢神经系统症状,如头痛、眩晕、晕厥、共济失调和精神错乱;⑤局部反应如血栓性静脉炎;⑥其他有发热、尿色发黑,可能为本品代谢物所致,似无临床意义。

  (2)口服时的不良反应。①肠胃道症状,如恶心、厌食、呕吐、腹泻、中上腹不适、腹部痉挛、便秘。②口腔:偶有口腔明显金属异味、舌苔厚、舌炎和胃炎,可能与念珠菌急剧增长有关。③血液系统:可逆性粒细胞和红细胞减少。④心血管:心电图T波平坦。⑤中枢神经系统:癫痫、周围神经病变、眩晕、共济失调、精神错乱、易兴奋、抑郁、乏力和失眠。⑥过敏、荨麻疹、红斑疹、潮红、鼻充血、阴道或外阴干燥、发热。⑦泌尿系:排尿困难、膀胱炎、多尿、尿失禁、黑尿。⑧其他:阴道霉菌过长、性欲减退、直肠炎、关节痛似血清病。应用本品时若饮酒,可出现腹部不适、恶心、呕吐、潮红、头痛、酒味改变;罕见胰腺炎,停药后即消退;节段性回肠炎患者大剂量长程用药,其胃肠道癌肿、乳房癌的发病率增高,原因不明。

  (3)逾量表现:有报道口服本品27mg/kg,每日3次,共20天;或首剂75mg/kg,继以7.5mg/kg维持,未见不良反应。意外顿服15g,出现恶心、呕吐和共济失调。恶性肿瘤患者用本品作为放射致敏剂,隔日给药6一10.4g,5—7天后出现癫痫、周围神经病变等神经毒性反应。

  可引起胃肠道反应:恶心,呕吐,食欲不振,腹胀,腹泻。个别病例头痛,失眠,皮疹,白细胞减少,麻木,感觉异常,运动障碍,共济失调,情绪失常。可引起过敏性暂时近视,剥脱性皮炎。

  15%~30%的病例可出现不良反应,以消化道反应最为常见,如恶心、呕吐、口腔金属味、舌炎、口腔炎、腹痛、腹泻等,一般不影响治疗。神经系统症状有头痛、眩晕,偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎、皮疹及白细胞减少,均属可逆性的,停药后自行消失。约25%用此药患者对酒精发生有双硫仑样反应。

  [心血管系统]注射此药患者,6%可发生血栓形成性静脉炎。

  [呼吸系统]首次报道此药可致肺炎,1例有花粉过敏史并口服避孕药多年,患复发性阴道炎,用此药治疗当天即发生高热、咳嗽、结膜炎及周身斑丘疹,胸部X线检查示肺浸润及双侧胸腔积液。

  [神经系统]一般剂量可引起头痛、头晕、共济失调、抑郁、甚至癫痫样发作但罕见。大剂量或治疗时间长可发生严重的中枢神经系统毒性作用,如惊厥、共济失调及意识错乱,偶尔出现末梢感觉神经病变。静脉用药可发生头痛、发热、头晕及虚脱。

  [消化系统]可发生食欲不振、口有金属味、恶心、呕吐、腹痛及腹泻,症状的严重性大多与剂量有关。

  [泌尿系统]可出现尿道不适及黑色尿。

  [造血系统]可有轻度的白细胞及中性细胞减少,1例用药1周后有骨髓受抑制现象;1例发生粒细胞减少,停药3天后有改善;2例发生再生障碍性贫血。

  [皮肤]此药可致瘙痒及皮疹。1例发生固定性药疹及玫瑰糠疹样皮疹。1例首次服0.4g,服后40分钟感全身皮肤瘙痒,继而面颈、躯干及四肢出现大小不等淡红色丘疹,搔之迅速融合成片。

  相互作用:

  可减缓口服抗血凝药(如华法林等)的代谢,而加强其作用,使凝血酶原时间延长。与土霉素合用可干扰甲硝唑清除阴道滴虫的作用。

  抑制乙醛脱氢酶,因而可加强乙醇的作用,导致双硫醒反应。在用药期间和停药后1周内,禁用含乙醇饮料或药品。饮酒后可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状。

  (1)本品能加强华法林和其他口服抗凝药的作用,引起凝血酶原时间延长。

  (2)同时应用苯妥英、苯巴比妥等诱导肝微粒体酶的药物,可加速本品排泄,使血药浓度下降;而苯妥英的排泄减慢。

  (3)同时应用西咪替丁等减弱肝微物体酶活性的药物,可减缓药物的清除,延长本品的半衰期。

  (4)同时应用本品和双硫仑的患者若饮酒可出现精神症状,故二周内使用双硫仑者不应再用本品。

  本品能致使华法林的t1/2延长而加强其疗效。用药期间应忌酒,否则,可发生戒酒硫样作用,表现为颜面潮红、脉博加快、呼吸困难、斑疹,继之面色苍白、低血压、心律不齐等。


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